阿爾茲海默癥（Alzheimer′s disease, AD）俗稱(chēng)老年癡呆，是一種多發(fā)于65歲以上老人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性**。
腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積（又稱(chēng)老年斑）是阿爾茲海默癥的主要病變，β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)也被認(rèn)為是阿爾茲海默癥主流的發(fā)病機(jī)制。
基于此，科學(xué)家希望通過(guò)抑制β淀粉樣蛋白產(chǎn)生、纖維化和沉積，來(lái)預(yù)防和**阿爾茲海默癥，然而效果不盡人意，目前已有的**僅能夠延緩病理癥狀的加重，并不能阻止或逆轉(zhuǎn)**進(jìn)程，且停藥后易復(fù)發(fā)。
知道了很多病理機(jī)制，依舊不得其門(mén)而入，不禁令我們深思：我們是否真正觸及阿爾茲海默癥的病根，還是被其表象一葉障目，*終治標(biāo)不治本？
近期，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院聯(lián)合內(nèi)森克萊恩研究所的*新研究，顛覆了我們對(duì)阿爾茲海默癥“先有細(xì)胞外淀粉樣斑塊形成，后有神經(jīng)細(xì)胞死亡”的傳統(tǒng)印象，提出“先有神經(jīng)細(xì)胞死亡，后有細(xì)胞外淀粉樣斑塊出現(xiàn)”。這么一想，即使**了細(xì)胞外的淀粉樣斑塊，被害細(xì)胞早已死亡，又談何補(bǔ)救？
研究以“Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques”為題，于6月2日發(fā)表在《自然·神經(jīng)科學(xué)》。
研究人員認(rèn)為阿爾茲海默癥的發(fā)生，始于神經(jīng)細(xì)胞自噬溶酶體功能障礙，更準(zhǔn)確地來(lái)說(shuō)，是“酸化”障礙。
自噬溶酶體由自噬泡與溶酶體融合形成，如果把溶酶體比喻成垃圾處理廠(chǎng)，自噬泡就相當(dāng)于“垃圾運(yùn)輸車(chē)”，將細(xì)胞內(nèi)損傷的蛋白質(zhì)、核酸、細(xì)胞器等運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行分解消化。
溶酶體內(nèi)的水解酶需要在酸性環(huán)境下才能發(fā)揮消化分解作用，而這種酸性環(huán)境主要靠質(zhì)子泵vATPase將細(xì)胞質(zhì)中的H+離子泵入溶酶體內(nèi)得以實(shí)現(xiàn)，一旦溶酶體酸化障礙，垃圾分解的流水線(xiàn)就會(huì)停滯，造成大量垃圾中間產(chǎn)物形成并蓄積在溶酶體內(nèi)，這其中也包括β淀粉樣蛋白及其前體蛋白。
當(dāng)溶酶體承受不住破裂后，溶酶體內(nèi)的水解酶就會(huì)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，分解消化細(xì)胞，細(xì)胞膜瓦解，胞內(nèi)垃圾泄了一地，*終形成我們看到的“細(xì)胞外”淀粉樣斑塊。也就是說(shuō)，細(xì)胞死亡要先于細(xì)胞外淀粉樣斑塊的形成，甚至可以說(shuō)這些淀粉樣斑塊正是死亡的神經(jīng)細(xì)胞混合著β淀粉樣蛋白的遺骸。
那么研究人員是如何證明他們的結(jié)論呢？
首先他們需要在阿爾茲海默癥小鼠中觀察到神經(jīng)細(xì)胞的溶酶體出現(xiàn)酸化障礙，并且這一過(guò)程是早于細(xì)胞死亡以及細(xì)胞外淀粉樣斑塊形成的。
且看他們是怎樣區(qū)分正常以及酸化障礙的自噬溶酶體的：
用紅色-綠色熒光串聯(lián)探針特異性標(biāo)記神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的自噬泡（Thy-1 mRFP-eGFP- LC3，TRGL小鼠），此時(shí)自噬泡的紅色熒光和綠色熒光融合在一起，發(fā)出黃色熒光。
當(dāng)自噬體與溶酶體結(jié)合后，受溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境影響，黃色熒光又逐漸變成紅色熒光，再加上溶酶體自帶的藍(lán)色熒光標(biāo)志（CTSD），*后形成的自噬溶酶體呈現(xiàn)紫色熒光，這是酸化功能正常的自噬溶酶體。
如果溶酶體酸化功能障礙，則融合后自噬體黃色熒光不變紅，加上溶酶體自帶的藍(lán)色熒光標(biāo)志，*后形成的自噬溶酶體呈現(xiàn)白色熒光，這是酸化功能障礙的自噬溶酶體。
當(dāng)這種探針應(yīng)用到阿爾茲海默癥的模型小鼠身上時(shí)，研究人員觀察到小鼠在生后5個(gè)月大腦新皮質(zhì)區(qū)域90%的自噬溶酶體就已經(jīng)出現(xiàn)酸化障礙，比它們出現(xiàn)腦部淀粉樣斑塊的時(shí)間（10-12個(gè)月），早了至少5個(gè)月。
在早發(fā)型阿爾茲海默癥模型5xFAD小鼠身上，自噬溶酶體酸化障礙出現(xiàn)的時(shí)間還要更早，在2月齡的5xFAD小鼠腦部就可以發(fā)現(xiàn)酸化障礙的自噬溶酶體以及神經(jīng)細(xì)胞退化的表現(xiàn)。
相應(yīng)的是，這些Tg2567小鼠在生后6個(gè)月時(shí)，它們神經(jīng)細(xì)胞溶酶體上的質(zhì)子泵vATPase活性和同齡的野生型小鼠相比明顯下降（65.6 ± 4.1%），到了第12個(gè)月時(shí)，更是連一半都不到（45.3 ± 3.7%）。
酸化障礙的自噬溶酶體不能消化損傷的蛋白質(zhì)，造成垃圾中間產(chǎn)物——β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)物（APP-βCTF）以及β淀粉樣蛋白堆積在自噬溶酶體內(nèi)。
不僅如此，這些自噬溶酶體就像一片片花瓣一樣，在細(xì)胞核周?chē)ハ嗳诤希纬苫ü跇咏Y(jié)構(gòu)，研究人員稱(chēng)之為PANTHOS（毒花），體內(nèi)含有毒花的神經(jīng)細(xì)胞又被稱(chēng)為“毒花神經(jīng)元”。
隨著病情進(jìn)展，“毒花神經(jīng)元”除了細(xì)胞內(nèi)β淀粉樣蛋白增多，還逐漸向老年斑的方向發(fā)展，如果說(shuō)2.2月齡的5xFAD小鼠腦內(nèi)只有一半的“毒花神經(jīng)元” 的老年斑標(biāo)志物陽(yáng)性，在6月齡5xFAD小鼠這一比例已經(jīng)超過(guò)95%。
*終，毒花中心的細(xì)胞核消失，溶酶體通透性增加，溶酶體內(nèi)的酶釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞膜完整性消失，宣告細(xì)胞死亡，遺骸成為了我們看到的 “???胞外斑塊”，越來(lái)越多的“毒花神經(jīng)元”聚集在一起，斑塊面積進(jìn)一步增大。
對(duì)于踟躕不前的阿爾茲海默癥**，這項(xiàng)研究無(wú)異于 “撥開(kāi)云霧見(jiàn)天日”，阿爾茲海默癥的病因不在細(xì)胞外，而在于細(xì)胞內(nèi)。而減少斑塊生成，避免細(xì)胞死亡，關(guān)鍵在于“修好垃圾處理廠(chǎng)”，恢復(fù)溶酶體的酸化功能。
事實(shí)上，該團(tuán)隊(duì)今年4月發(fā)表在Science Advances上的研究已經(jīng)證明通過(guò)改善溶酶體酸化功能，能夠顯著減輕阿爾茲海默癥小鼠神經(jīng)損傷！
希望這一次我們是真正走在一條通往真相與希望的道路上。
