線粒體是細胞中的動力中心，如今越來越多的研究證據都表明，其在機體炎癥發生過程中也扮演著關鍵角色，近日，一篇發表在國際雜志Immunity上題為“DNMT3A and TET2 restrain mitochondrial DNA-mediated interferon signaling in macrophages”的研究報告中，來自索爾克研究所等機構的科學家們通過分析人類的血液細胞，揭示了線粒體、機體炎癥和DNMT3A及TET2兩個基因之間的關聯，這兩個基因在正常情況下能幫助調節血細胞的生長，但當其發生突變后，或許就與機體患動脈化走樣硬化風險增加有關。

研究者Gerald Shadel說道，基因DNMT3A及TET2除了能改變化學標簽來調節DNA外，其還能直接激活參與線粒體炎性通路的基因的表達，這或許就暗示了開發動脈粥樣硬化療法的一種新型分子靶點。此前研究人員在調查DNMT3A和TET2基因突變在克隆造血中的關鍵角色時注意到了一種特殊的炎性反應，即當突變的未成熟血細胞產生攜帶相同突變的成熟血細胞群時，研究者表示，異常的炎性信號或許與血細胞中DNMT3A和TET2的缺陷直接相關，其或許在促進動脈粥樣硬化進展的炎性反應中扮演著重要角色。然而，研究人員并不清楚DNMT3A和TET2基因是如何參與機體的炎性反應以及后期動脈粥樣硬化的發生。

問題是，研究人員無法闡明DNMT3A和TET2究竟是如何參與的，因為其所編碼的蛋白質似乎在調節DNA方面發揮的作用是相反的，其對抗活動或許就讓研究人員相信或許還存在其它分子機制，這就促使研究人員采用了一種不同的方法來進行研究。線粒體內部駐留著細胞DNA的特殊子集，其必須正確組裝并凝聚從而維持細胞正常的功能，此前研究人員通過移除TFAM來調查線粒體DNA壓力所產生的影響，TFAM是一種能幫助確保線粒體DNA正確包裝的基因，研究人員發現，當TFAM的水平降低時，線粒體DNA就能從線粒體中被排出到細胞內部，這或許就會觸發相同的“分子警報”，從而告訴細胞存在入侵的**或病毒，并能誘發一種促進機體炎癥的防御性分子途徑。

科學家揭示線粒體DNA與機體動脈粥樣硬化風險增加之間的神秘關聯。

圖片來源：Immunity doi：10.1016/j.immuni.2022.06.022

文章中，研究人員想通過研究更好地理解DNMT3A和TET2的突變如何導致與在線粒體DNA壓力期間所觀察到的相似的炎性反應，研究人員應用了遺傳工程工具和細胞成像技術來分析來自攜帶正常細胞的人類機體的細胞、DNMT3A或TET2表達的功能喪失突變患者機體的細胞以及患有動脈粥樣硬化患者機體的細胞。結果發現，通過實驗減少正常血細胞中DNMT3A或TET2的表達就會產生與功能突變喪失的血細胞和動脈粥樣硬化患者血細胞相似的研究結果，即炎性反應增加，值得注意的是，血細胞中DNMT3A和TET2表達水平較低會導致TFAM表達水平降低，從而就會導致異常的線粒體DNA包裝，從而就會因釋放線粒體DNA而驅動炎癥發生。

研究者發現，DNMT3A和TET2突變會阻斷其結合并激活TFAM基因的能力，缺失或降低這種結合活性也會導致線粒體DNA的釋放以及線粒體炎性反應過度，研究人員認為這或許會加速動脈粥樣硬化的斑塊堆積?？吹疥P于TFAM耗竭會引發線粒體DNA壓力和炎癥發生讓研究人員非常激動，因為這或許與諸如動脈粥樣硬化等**存在直接關聯，自從研究人員揭示了這一途徑后，科學家們對線粒體參與炎癥發生非常感興趣，而且許多研究報告也將線粒體DNA的釋放與其它臨床情況相互關聯了起來。

如今，靶向作用炎性信號通路的**性策略已經存在于很多**的**手段中，研究人員認為，阻斷加速攜帶TET2A和DNMT3A突變的患者機體動脈粥樣硬化發生的信號通路或許有望幫助開發新型**療法，隨后研究人員計劃繼續深入研究來調查這一途徑，并探究線粒體DNA是如何參與到其它人類**的發生和機體衰老的過程中。（生物谷Bioon.com）