JAK是全球**研發的熱門靶點之一。JAK抑制劑能夠抑制JAK激酶，阻斷JAK-STAT信號通路，對于腫瘤、**&炎癥、血液系統**、新冠感染等在內的多種**具有巨大的**潛力。

2022年9月9日，BMS研發的全球首款TYK2抑制劑Sotykt（deucravacitinib，氘可來昔替尼）獲FDA批準上市。作為一款選擇性TYK2抑制劑，氘可來昔替尼表現出了較其它JAK抑制劑更高的**性。2022年12月13日，武田斥資60億美元（首付款40億美元+20億美元里程碑付款）收購Nimbus TYK2變構抑制劑。巨額交易的背后也不禁讓行業對TYK2抑制劑未來的市場潛力浮想聯翩，再一次掀起了全球JAK抑制劑的研發熱潮。

截至目前，全球共有11款JAK抑制劑成功獲批上市。2022年，JAK抑制劑市場規模已超93.6億美元。除已上市的產品，據醫藥魔方NextPharma數據庫，全球有超150款JAK抑制劑同步在研。隨著更具差異化藥品的上市及適應癥領域的不斷拓展，未來全球JAK抑制劑的市場規模將進一步擴大。

JAK激酶的全稱是Janus kinase，由七個同源結構域（JH）組成[1]。從羧基末端開始，JH1結構域為負責調控JAK激酶活性的激酶結構域；JH2為調控JH1激酶活性的偽激酶結構域；JH3~JH5結構域與Src-同源-2結構域（SH2結構域）有著同源性；氨基端JH6~JH7結構域被稱為FERM結構域，參與JAK與細胞因子受體和/或其它激酶的結合。

JAK激酶是一類胞質非受體酪氨酸激酶，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。作為JAK-STAT信號通路的核心，JAK激酶參與了干細胞增殖、分化、凋亡以及**調節等在內的多種重要生物學過程[2]。其中，JAK1在IL-4、IL-13、IL-9、IL-22、IL-31和TSLP等的信號轉導中發揮重要作用；JAK2參與紅細胞生成、血小板活化和骨髓造血等功能；JAK3參與CD8+T**細胞**功能及NK細胞活性；TYK2參與干擾素、多種ILs的**功能。

隨著研究的深入，科學家發現腫瘤，骨髓纖維化、血小板增多癥等血液**，白癜風、特應性皮炎、銀屑病等自免**在內的多種**都與JAK-STAT通路的異常激活有關。因此，JAK激酶抑制劑可作為**上述**的重要靶點。基于其巨大的**潛力，輝瑞、Incyte、禮來等頭部藥企爭相布局JAK抑制劑。

2011年11月，Incyte/諾華聯合開發的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（Ruxolitinib，Jakafi）獲FDA批準上市，適應癥為骨髓纖維化（MF）。蘆可替尼不僅是全球首款獲批上市的JAK抑制劑，同時也是全球首款獲批用于**中危或高危MF的**。

蘆可替尼從上市以來可謂是一路高歌，銷售額連年增長。憑借在MF領域的先發優勢及在紅細胞增多癥（PV）、移植物抗宿主病（GVHD）等**市場的持續滲透，2022年蘆可替尼更是實現了近40億美元的收入，領跑JAK抑制劑賽道。不過隨著JAK抑制劑市場后來者的陸續加入，蘆可替尼的增速已明顯放緩。

此外，Opzelura（蘆可替尼乳膏）市場表現也十分亮眼，銷售額從2021年的0.05億美元飆升至2022年的1.29億美元，這主要得益于特應性皮炎患者的強勁需求以及白癜風適應癥的擴展。

輝瑞pan-JAK抑制劑托法替布（tofacitinib，Xeljanz）于2012年11月獲FDA批準用于**類風濕性關節炎（RA），成為全球首款**自免**的JAK抑制劑。與蘆可替尼的開發策略不同，托法替布適應癥布局方向主要集中于自免領域，目前已覆蓋了RA、幼年特發性關節炎（JIA）、強直性脊柱炎（RS）、潰瘍性結腸炎（UC）、銀屑病關節炎（PsA）。

然而，在托法替布優越的療效背后，長期用藥的**性問題也間見層出。2019年2月和7月，FDA曾兩度發出警告稱，托法替布可能會增加患者血栓和死亡的風險并在其對說明書中加上黑框警告（黑框警告是對一種**藥潛在危險或可能致命風險的總結，通過加黑加粗的邊框加以突出，并置于藥品說明書頂端的醒目位置）。

2021年9月21日，基于對一項大型隨機臨床試驗**性的完整回顧，FDA表示關節炎和潰瘍性結腸炎**Xeljanz（片劑）和Xeljanz XR（緩釋片）會增加患嚴重心臟相關事件風險，如心臟病發作、中風、癌癥、血栓和死亡。基于上述結論，FDA對Xeljanz發布了更新的警告。與此同時，FDA認為另外兩款JAK抑制劑巴瑞替尼和烏帕替尼可能具有與托法替布相似的潛在**性風險，也對上述兩款**給出了黑框警告。

從市場表現來看，2022年托法替布收入降至17.96億美元（-27%），**出現負增長，主要原因還是在于JAK抑制劑市場競爭加劇以及長期**性數據和黑框警告。

與托法替布面臨同樣命運的還有禮來的JAK1/2抑制劑巴瑞替尼。該**2022年收入為8.31億美元，同比下降26%，跌出“十億美元俱樂部”。分析其收入下降的主要原因同樣在于JAK抑制劑市場競爭加劇以及黑框警告。但值得一提的是，2022年6月巴瑞替尼獲FDA批準用于**嚴重斑禿，這是FDA批準的頭個斑禿全身性療法。斑禿適應癥里程碑似的重大突破有望為巴瑞替尼帶來新的增長引擎，該**未來的市場表現仍值得期待。

二代JAK抑制劑：變局中開新局

2019年8月16日，烏帕替尼**獲FDA批準**類風濕性關節炎（RA）。截至目前，烏帕替尼已有6項適應癥獲批準上市。烏帕替尼市場表現可謂是成績斐然，在上市后的第3年就成功躋身“10億美元俱樂部“。此外，黑框警告風波似乎未對烏帕替尼的市場滲造成嚴重影響，2022年該**收入為25.8億美元，同比增長52.8%，已然成為了艾伯維自免領域新的增長引擎。

比較巧合的是，BMS研發的JAK2抑制劑fedratinib也于2019年8月16日獲FDA批準上市，適應癥為骨髓纖維化。然而，面對該**領域較多的競爭對手，fedratinib市場表現差強人意，2022年銷售額僅為0.85億美元。

除此之外，二代JAK抑制劑非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼也在2020~2022年間先后獲監管機構批準上市。不過，這三款**的原研公司均未披露它們具體的銷售情況，市場表現有待觀望。

2022年9月9日，二代JAK抑制劑取得了里程碑式的突破——BMS研發的口服TYK2抑制劑氘可來昔替尼獲FDA批準上市，用于中重度斑塊型銀屑病。氘可來昔替尼的特別之處在于它會特異性地靶向TYK2的假激酶結構域JH2從而使TYK2呈非活性構象，而對其它JAK蛋白幾乎無抑制活性，從根源上減少了泛抑制帶來的**性問題。 

BMS 2022年財報顯示，上市不到3個月，氘可來昔替尼共計收入800萬美元。目前，BMS已針對氘可來昔替尼開展了**銀屑病關節炎、克羅恩病、盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡等自身**性**的臨床研究。基于氘可來昔替尼優越的療效及**性，其有望成為自免領域新的重磅**，BMS也曾預測其有望達到40億美元的年度銷售峰值。

本土原研蓄勢待發

放眼國內，走在JAK抑制劑賽道前列的包括澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞子公司瑞石生物JAK1抑制劑Ivarmacitinib（艾瑪昔替尼）及諾誠健華的TYK2抑制劑ICP-332。

杰克替尼是國內首款申報上市申請的國產原研JAK抑制劑，澤璟制藥已于2022年9月28日向NMPA遞交了該**用于**用于**中、高危骨髓纖維化的上市申請。此外，澤璟制藥也啟動了杰克替尼用于**斑禿、特異性皮炎的III期研究。

2022年11月15日，瑞石生物宣布其JAK1抑制劑艾瑪昔替尼和12歲及以上青少年特應性皮炎的III期QUARTZ3研究達到了主要終點及所有關鍵次要終點。值得一提的是，艾瑪昔替尼是頭個國內自主研發的新一代JAK1抑制劑，也是頭個在自免****領域獲得關鍵III期研究成功的國內自研JAK1抑制劑。基于QUARTZ3研究的積極結果，瑞石生物也表示已計劃遞交艾瑪昔替尼**特應性皮炎的上市申請。

此外，諾誠健華已啟動了TYK2抑制劑ICP-332**特異性皮炎和銀屑病的II期臨床研究。I期臨床研究結果顯示，ICP-332**且耐受性好，未出現血小板和血紅蛋白水平顯著降低等JAK2抑制劑相關的常見**反應。2023 JPM大會上，諾誠健華也曾表示將于2023年公布ICP-332用于**特異性皮炎的II期研究數據。

總結