當(dāng)1901年愛洛斯·阿爾茨海默接診一位因記憶障礙、胡言亂語而被送進精神病院的名叫奧古斯特·登特的女性時，他可能也不會想到自己的名字將因這個女性所患的**而被歷史銘記[1]。

阿爾茨海默病（AD），現(xiàn)今患病人數(shù)*多的神經(jīng)退行性**，在1906年被愛洛斯·阿爾茨海默醫(yī)生**報道，其病理特征為淀粉樣蛋白β（Aβ）和Tau蛋白等異常沉積而導(dǎo)致的神經(jīng)斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)[2]。因此，研究人員將AD的發(fā)病原因歸結(jié)于Aβ錯誤折疊和Tau蛋白過度磷酸化，進而激活神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡[3]。

然而，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)，多種其他因素也參與AD的發(fā)病機制，這其中就包括感染性因素。那么，感染性因素在AD中到底扮演了怎樣的角色呢？其與傳統(tǒng)理論間的關(guān)系又是怎樣的呢？

近日，來自以色列希伯來大學(xué)的Tamir Ben?Hur教授團隊在《分子神經(jīng)退行性**》雜志發(fā)表重磅綜述[4]，將感染性因素與傳統(tǒng)Aβ理論相融合，提出相應(yīng)假說：感染可通過**淀粉樣蛋白和其他病原體相關(guān)分子模式（PAMP，指病原微生物表面存在一些人體宿主所沒有的，但為許多相關(guān)微生物所共有的結(jié)構(gòu)恒定且進化保守的分子結(jié)構(gòu)，如**的脂多糖等）加重AD大腦淀粉樣斑塊病理的進展，同時AD大腦病理的進展增加了其對感染性物質(zhì)來源的PAMP神經(jīng)毒性的易感性，兩者的相互作用構(gòu)成惡性循環(huán)，共同導(dǎo)致AD發(fā)展。

論文首頁截圖

其實直到現(xiàn)今，淀粉樣蛋白假說仍是解釋AD發(fā)病機制的主流學(xué)說，但多項研究對該假說提出的質(zhì)疑也不無道理。首先是大腦出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積與患者患上AD之間具有幾十年的時間差，病理學(xué)研究至今也未證明Aβ沉積、癡呆癥狀之間的直接關(guān)聯(lián)或因果關(guān)系[5]。其次，攜帶與Aβ過度沉積和家族性AD相關(guān)突變?nèi)祟惢虻霓D(zhuǎn)基因AD小鼠雖然在高齡時大腦具有大量淀粉樣蛋白沉積，但神經(jīng)元死亡卻不明顯甚至很輕微[6]。

這些研究表明，對于AD的發(fā)病???淀粉樣蛋白沉積可能是必要的，但并不足以導(dǎo)致神經(jīng)變性死亡，即為必要不充分條件。

此外，針對Aβ開發(fā)的臨床**一一在臨床試驗中折戟，這也促使著科學(xué)家們尋找AD**的新靶點。 

系統(tǒng)性感染性因素與AD的關(guān)聯(lián)由來已久，且有越來越多的證據(jù)表明系統(tǒng)性感染與AD之間存在聯(lián)系，多個研究表明系統(tǒng)性感染與AD患者的長期認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)[7, 8]。

系統(tǒng)性感染與AD患者認(rèn)知功能相關(guān)

但系統(tǒng)性感染是如何促進AD的發(fā)**展呢？這就不得不提到血腦屏障（BBB）了。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在AD早期，BBB就被破壞。對輕度認(rèn)知障礙和早期AD患者的神經(jīng)成像研究表明，在大腦萎縮或出現(xiàn)癡呆癥狀之前，海馬以及多個灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域發(fā)生了就存在BBB的破壞[9, 10]，且轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型的BBB完整性也在早期就受到損害，甚至出現(xiàn)在淀粉樣蛋白沉積之前[11]。AD早期BBB的破壞使得感染的病原體或PAMP可侵犯**神經(jīng)系統(tǒng)，并對其造成一定影響[12]。 

比如說AD的一個公認(rèn)的感染相關(guān)病因——牙周炎。前瞻性研究表明，牙周炎與AD患者的促炎狀態(tài)增加和認(rèn)知功能下降有關(guān)[13]，而潛在的機制有三個。

首先，牙周炎引起局部產(chǎn)生炎癥因子，這些炎癥因子能夠進入循環(huán)，然后穿透功能失調(diào)的BBB到達**神經(jīng)系統(tǒng)。

其次，已有研究表明，牙周炎對三叉神經(jīng)的刺激可能通過神經(jīng)傳導(dǎo)誘導(dǎo)**神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生細胞因子，對Aβ激活小膠質(zhì)細胞起到協(xié)同作用，促進AD的發(fā)展[14]。

第三個機制為導(dǎo)致牙周炎的病原體釋放的內(nèi)**（革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分）透過BBB進入**神經(jīng)系統(tǒng)[15]，通過激活包括小膠質(zhì)細胞在內(nèi)的**細胞表面的TLR4導(dǎo)致炎癥激活[16]，加重了AD大腦病理的進展，特別是Aβ的產(chǎn)生和聚集以及Tau的過度磷酸化[17, 18]。

另一個與AD之間可能相關(guān)的系統(tǒng)性感染性因素為腸道菌群。腸道中的微生物數(shù)量比大腦中的整個細胞數(shù)目都多[19]。研究表明，與年齡和性別匹配的人相比，AD患者的腸道微生物發(fā)生了明顯變化，微生物多樣性明顯減少，組成明顯不同[20]。

此外，在轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中的研究表明，腸道微生物的干預(yù)可以減少大腦淀粉樣蛋白沉積和減輕神經(jīng)炎癥[21]。這些研究都表明腸道菌群可能對AD的發(fā)**展產(chǎn)生影響。

腸道菌群與AD關(guān)系密切

腸道微生物可產(chǎn)生TLR2激動劑（TLR2是Aβ誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞激活的受體[22]），如脂磷壁酸等，TLR2激動劑對小膠質(zhì)細胞神經(jīng)毒性激活的可能在AD的發(fā)病機制中起到作用，抑制TLR2下游信號可阻止AD病理的進展和AD轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元的死亡[23]。

除了誘導(dǎo)**神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，腸道微生物還可直接導(dǎo)致Aβ的沉積。

腸道革蘭氏陰性**分泌Curli蛋白，其結(jié)構(gòu)與病理性Aβ十分相似，且可以強烈地激活**細胞并誘導(dǎo)**反應(yīng)[24]。這種**淀粉樣蛋白在腦內(nèi)沉積后，可被天然**細胞識別為PAMP，通過Toll樣受體2（TLR2）和CD14激活**細胞，促進神經(jīng)炎癥[25]。

鑒于Aβ和**淀粉樣蛋白Curli的結(jié)構(gòu)相似，有研究提出Aβ是一種抗微生物多肽，AD大腦中病理性的Aβ沉積可能是大腦固有**系統(tǒng)的防御性、抗**反應(yīng)[26]。腦源性Aβ捕獲并中和入侵的病原體，其寡聚化是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵步驟，同時也可能是為了促進其**活性[27]。 

除了系統(tǒng)性感染，直接侵犯大腦的病原體對AD的發(fā)**展也可能起到關(guān)鍵作用，如單純皰疹病毒（HSV）、巨細胞病毒、**和**等[4]。這其中研究*多的為HSV。

與年齡匹配的健康人相比，AD患者大腦中HSV1 DNA的水平顯著升高[28]，在感染HSV1患者中觀察到AD典型的病理特征如Aβ??Tau蛋白異常沉積，并在抗病毒**后減少[29]。與之相一致的是，流行病學(xué)研究表明，與僅存在抗HSV抗體相比，HSV1的重新激活（存在抗HSV IgM和IgG抗體）使AD的風(fēng)險增加一倍[30]。

HSV1在AD發(fā)病機制中可能起到關(guān)鍵作用的另一個證據(jù)為HSV1病毒傾向于侵犯大腦內(nèi)嗅皮層和顳葉，與AD早期病理變化的區(qū)域定位一致[31]。這提示了HSV1感染在AD早期可能起到的致病作用。

事實上，嗅覺障礙為AD*早的臨床癥狀之一[32]，病原體可能通過鼻腔-嗅神經(jīng)-嗅球-內(nèi)嗅皮層的途徑進入**神經(jīng)體系統(tǒng)[33]，在人類嗅球中可以觀察到HSV1[34]、肺炎衣原體[35]和SARS-CoV-2（新冠病毒）[36]。這細思極恐啊，新冠病毒在全球大流行感染的人數(shù)可十分恐怖，假如其真的對AD的發(fā)**展起到重要作用，那幾十年后將會造成災(zāi)難性后果。

以上研究均有力地表明了感染可通過**淀粉樣蛋白和其他PAMP的方式加重AD大腦淀粉樣斑塊病理的進展，然而在同時，AD大腦的病理性改變對于**神經(jīng)系統(tǒng)對感染性因素敏感性的增加也起到十分關(guān)鍵的作用，這一過程很可能是由慢性Aβ沉積誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和受損的BBB共同作用的結(jié)果。

在這兩者構(gòu)成的惡性循環(huán)下，受損的BBB使微生物PAMP能夠滲透到**神經(jīng)系統(tǒng)，促進神經(jīng)元的死亡，*終導(dǎo)致AD的發(fā)病。對于這一觀點，Tamir Ben?Hur教授團隊在先前的研究中已經(jīng)獲得了一些證據(jù)，如在BBB受損的AD小鼠中，PAMP可誘導(dǎo)大腦神經(jīng)元變性，但在BBB正常的小鼠中，PAMP則不能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[37]。

值得注意的是，雖然目前大多數(shù)關(guān)于AD感染病因?qū)W的研究都集中在單個病原體上，但越來越多的證據(jù)支持多微生物導(dǎo)致AD的假說。因此，累積接觸多種病原體可能會造成“感染負擔(dān)”加重，從而導(dǎo)致AD的發(fā)**展[4]。

AD的Aβ和感染性假說的融合：Aβ的沉積導(dǎo)致**神經(jīng)系統(tǒng)對來自全身環(huán)境的系統(tǒng)性感染及PAMP的易感性增加，同時，感染源和PAMP加重了AD的病理和神經(jīng)元的死亡，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

在這篇綜述中，研究人員強調(diào)了感染及其產(chǎn)物在AD發(fā)病中的作用，并提出了Aβ和感染性假說在AD發(fā)**展中的協(xié)同假說。

淀粉樣蛋白沉積本身可能不會導(dǎo)致神經(jīng)變性，但會導(dǎo)致大腦對感染性物質(zhì)神經(jīng)毒性作用敏感性的增加。在這種機制下，感染衍生的PAMP誘導(dǎo)的神經(jīng)變性可能會被隱藏起來，由于其往往發(fā)生在已經(jīng)表現(xiàn)出明顯的小膠質(zhì)細胞增生和AD病理變化的大腦區(qū)域，這導(dǎo)致科學(xué)家們忽視了它們的作用。

對于AD患者和他們的家屬而言，世界上*遙遠的距離可能不僅僅是生與死，而是曾經(jīng)*熟悉、*親密的人在眼前，卻想不起他（她）的名字。衷心希望AD的研究盡快出現(xiàn)突破性進展，找到相應(yīng)的**靶點，給這些患者及其家庭帶來曙光。